美国末日为什么？
虽然《美国末日》的背景是发生在丧尸病毒大规模爆发后的末世，但在这部作品中除了开场以及中后场的几段追逐逃亡桥段外，玩家与丧尸正面“火并”的机会并不多，大多数时间是跟那些丧失了人性的普通人为敌。《美国末日》中丧尸危机的爆发并不是所谓的僵尸邪灵作祟，亦非生化武器事故，而是人类为了对抗癌症等不治之症而研发的潘多拉魔盒脱缰，本该是拯救人类的疫苗反而成了让人类自相残杀的导火索！
《美国末日》中，名为“CJ”的天才女科学家成功研制出能够攻克癌症的潘多拉疫苗并让所有晚期癌症患者痊愈，但随之而来的噩梦也随之袭来：这种疫苗在人类身上起到“良药”的作用，一旦传播到其他生物体（包括昆虫，宠物猫狗等）身上就会导致生物体神经中枢紊乱直至脑死亡，而已经暴毙的生物体还会释放出一种极具传染性的孢子，一旦这种孢子在人群中大范围传播开来，所有被感染的人都会由“正常的人类”变成丧失理智只会杀人嗜血、啃食人体的恐怖丧尸。
《美国末日》中人类抵抗军的主要组成部分正是参与CJ病毒疫苗研制的生化专家，他们将“CJ”病毒引以为傲的抗癌疫苗当做私人物品并且疯狂实验，甚至在患者身上使用未完成版的病毒疫苗，虽然最终他们让所有绝症患者都“痊愈”了，但也让整个城市变成了人间地狱。游戏主角乔尔就是一位生活在“末世”边缘的走私贩兼“黑医生”，专门在地下黑市里给病人进行一些高风险手术或者走私一些普通日用品。